Forschung

Seit ihrer Gründung im Jahr 1995 arbeitet die LAM Foundation, eine private Stiftung in Cincinnati, USA, unter der Leitung von Sue Byrnes erfolgreich daran, LAM weltweit bekannter zu machen und Gelder für die gezielte Forschung zu sammeln. In den letzten 5 Jahren hat sich die Forschungsaktivität stark erhöht, so dass allein in den Vereinigten Staaten nun mehrere Forschungszentren Grundlagenforschung über die Ursachen von LAM betreiben. Nahezu alles, was wir heute über LAM wissen, ist durch Initiative und Finanzierung der LAM Foundation erforscht worden. (Mehr über die Arbeit der LAM Foundation unter http://www.thelamfoundation.org)

Seit dem Jahr 2006 gibt es eine weitere US-amerikanische Institution, die sich auf dem Gebiet der LAM Forschung ehrgeizige Ziele gesteckt hat:, die LAM Treatment Alliance (LTA). Die LTA versucht im Kampf gegen LAM ebenfalls weltweit Forschung zu fördern. Im Gegensatz zur LAM Foundation sieht sie sich nicht als Ansprechpartner für Patientinnen und Angehörige. Die LTA will in erster Linie Forscher zusammenbringen und viel versprechende Projekte fördern, die offene Fragen in Bezug auf LAM klären wollen. Erklärtes Ziel der Organisation ist es, binnen vier Jahren eine wirksame Therapie gegen LAM zu finden. (Mehr über die Arbeit der LTA unter http://www.lamtreatmentalliance.org)

Aufbauend auf den genetischen Forschungen der Wissenschaftlerin Dr. Lisa Henske über die Bedeutung von Tuberin bei LAM, entdeckte Frau Dr.Vera Krymskaya im Jahr 2002, dass das Medikament Rapamycin das Wachstum von LAM-Zellen hemmen kann.

Damit ist nicht nur ein bedeutender Gen-Defekt bei LAM entdeckt, sondern auch der erste konkrete Therapieansatz gefunden: Wenn Tuberin in LAM-Zellen aufgrund des Gen-Defekts nicht funktioniert, muss es mit Hilfe eines von außen zugeführten Stoffes ersetzt werden.

Glücklicherweise gibt es schon einige synthetische Hemmstoffe, die diesen Zweck erfüllen. Man nennt diese Medikamentengruppe mTOR Hemmstoffe, zu denen auch das Rapamycin gehört.

Obwohl ein großer Schritt geschafft ist auf dem Weg zu einer Therapie gegen LAM, so sind wir noch lange nicht am Ziel. Das Ergebnis der Rapamycin Studie könnte auch negativ ausgehen oder zu dem Ergebnis kommen, dass manchen Patientinnen mit dem Medikament geholfen ist, anderen aber nicht. Es gibt immer noch sehr viele offene Fragen für die Forscher.

So ist immer noch nicht ganz genau verstanden, was eine LAM-Zelle ist und von wo sie ihren Ursprung nimmt. Im allgemeinen wird gesagt, es handelt sich um einen Zelltyp ähnlich den so genannten glatten Muskelzellen, aber die Zellen weisen gleichzeitig auch andere Eigenschaften auf. So haben LAM-Zellen auf ihrer Zelloberfläche Rezeptoren für die weiblichen Geschlechtshormone Progesteron und Östrogen. Zudem verhalten sich sie aufgrund ihres ungehemmten Wachstums komplett anders als die normalen glatten Muskelzellen.

Viele weitere Fragen sind offen: Sind die LAM Zellen verantwortlich für die Zystenbildung in der Lunge? Welche Rolle spielen von den LAM-Zellen gebildete Enzyme, die die umgebenden Gewebestrukturen schädigen können (so genannte Metalloproteinasen). Ist so die Tatsache zu erklären, dass die Lungenbläschen abgebaut werden und Zysten übrig bleiben?

Produzieren LAM-Zellen das Fettgewebe in den mit LAM in Zusammenhang stehenden Angiomyolipomen der Niere?

Auch ist es noch nicht gelungen, LAM-Zellen sicher aus dem befallenen Gewebe zu entnehmen und im Labor weiter zu vermehren. Wie können daher am besten frische LAM-Zellen der Forschung zugänglich gemacht werden? Es wird dringend Gewebe benötigt, vor allem von transplantierten Organen.

Eine Substanz dieser Wirkstoffgruppe, die auch in der MILES Studie eingesetzt wird, nennt sich „Sirolimus“ oder „Rapamycin“. Sie wird vertrieben von der Firma WEYTH unter dem Namen „Rapamune“.

Rapamycin wird normalerweise benutzt, um bei Patienten die Abstoßung von Transplantationsorganen zu verhindern. Zur Therapie der LAM soll Rapamycin aber aus einem anderen Grund eingesetzt werden. Da Tuberin bei LAM durch den Gendefekt nicht richtig funktioniert und bestimmte Stoffwechselprozesse in der Zelle, die zu einem ungehemmten Wachstum führen, nicht unterdrückt, soll seine Funktion von Ramapamycin übernommen werden. Damit vermag Rapamycin möglicherweise dieses ungehemmte Zellwachstum bei LAM zu unterdrücken.

Die Forschungsergebnisse haben zu der bislang ersten Patientenstudie geführt, die auf Initiative der LAM Foundation seit Anfang 2006 begonnen hat. Genehmigungsverfahren und offene Fragen der Finanzierung haben einen früheren Start verhindert. Doch nun ist die Studie offen für alle Patientinnen, die die Kriterien erfüllen und die Reise in die USA in regelmäßigen Abständen auf sich nehmen können.

Die Ein- und Ausschlusskriterien können nachgelesen werden auf der Homepage der LAM Foundation: http://www.thelamfoundation.org/LAM_Treatment.htm

Dennoch hat Rapamycin beachtliche Nebenwirkungen: unter anderem die Immunsuppression, die die Anfälligkeit für Infektionen erhöht, eine Reduktion der Anzahl von Blutblättchen, woraus Blutungen entstehen können, die Erhöhung der Blutfette und selten Pneumonie-ähnliche Symptome. Gleichwohl hängen die meisten Nebenwirkungen von der Höhe der Dosierung ab und sind reversibel, wenn das Medikament abgesetzt wird. Es gibt Anzeichen dafür, dass zur Behandlung von LAM vielleicht eine Dosis ausreicht, die unter der immunsuppressiven Wirkung liegt.

Von der LAM Foundation, der amerikanischen Tuberöse Sklerose Allianz und dem Nationalen Krebsinstitut der USA wurden Anfang 2003 insgesamt ca. 1 Million Dollar für die wissenschaftliche Erprobung des Medikaments zur Verfügung gestellt. Im Mai 2003 startete in Cincinnati ein erster umfangreicher Behandlungsversuch mit Rapamycin, der zum Ziel hatte, die Nierentumore (Angiomyolipome, kurz: AMLs) zum Schrumpfen zu bringen. Das Ergebnis war positiv.

Ein Interview mit Dr. Frank McCormack zur MILES Studie, veröffentlicht von der LAM Foundation und nachzulesen unter http://www.thelamfoundation.org/LAM_physicians.htm#research

Dr. Frank McCormack ist Direktor des wissenschaftlichen Ausschußes der LAM Foundation und Pulmologe im Medizinischen Zentrum der Universität Cincinnati, USA.

Hier finden Sie die Ergebnisse der MILES-Studie:

Originalbericht zur MILES-Studie in englischer Sprache von Dr. Francis X. McCormack u.a.

Deutsche Zusammenfassung der Ergebnisse der MILES-Studie von Frau Dr. Husemann

Dank der LAM-Forschung werden immer mehr Erkenntnisse erlangt, die zum Verstehen von LAM beitragen. Dadurch ergeben sich automatisch weitere Therapiemöglichkeiten. Die folgende Übersicht zeigt die derzeit neuen Ansätze auf.

mTOR-Hemmstoffe Die Substanzklasse, von der man sich derzeit den größten Therapieerfolg verspricht, sind die so genannten mTOR-Hemmstoffe (mTOR = mammalian Target of Rapamycin). mTOR ist ein Stoffwechselweg in der Zelle, der Signale zum Zellwachstum gibt. Normalerweise wird mTOR durch das Tuberin reguliert, damit nicht zu viele Signale des Zellwachstums übermittelt werden. Da Tuberin aber aufgrund des Gendefektes nicht mehr funktioniert, muss seine regulierende Wirkung auf mTOR von einem anderen mTOR-Hemmstoff übernommen werden. Dies ist zum Beispiel mit Rapamycin (Sirolimus) möglich. Über die in den USA angelaufene MILES Studie (Multicenter International Lymphangioleiomyomatosis Efficacy of Sirolimus) haben wir an anderer Stelle schon ausführlich berichtet. In dieselbe Wirkstoffgruppe fällt auch der Wirkstoff RAD001 (Von Novartis unter dem Handelsnamen “Everolimus“ vertrieben). RAD001 setzt an derselben Stelle an, wie Sirolimus, hat aber eventuell Vorteile z.B. durch eine verminderte Immunsuppression.

Hemmstoffe der Metalloproteinasen (kurz MMP) Metalloproteinasen sind unter anderem von LAM-Zellen produzierte Enzyme, die das gesunde Lungengewebe zerstören und damit möglicherweise die zystische Zerstörung in der Lunge vorbereiten. Ein Hemmstoff der Metalloproteinasen ist zum Beispiel ist das Antibiotikum „Doxycyclin“, das neben seiner antibiotischen Wirkung auch eine hemmende Wirkung auf die Metalloproteinasen hat. Diese Wirkung tritt womöglich schon in Dosierungen ein, die unterhalb der Dosierung liegt, die für die antibiotische Therapie notwendig ist. Erste positive Fallberichte zu Therapieerfolgen mit Doxycyclin bei LAM sind in der medizinischen Literatur zu finden.

Statine oder Cholesterinsyntheseenzymhemmer Diese Substanzklasse wird normalerweise eingesetzt, um das Cholesterin zu senken. Möglicherweise haben diese Substanzen auch einen Einfluss auf die Gefäßneubildung, die immer einsetzt, damit wachsende Zellen - wie LAM-Zellen auch - ihre Sauerstoff- und Nährstoffversorgung sichern können. In diesem Zusammenhang wird darüber diskutiert, ob hier auch bei der LAM positive Therapieerfolge möglich sind. Diese Überlegungen sind aber erst am Anfang.

Hormonenelle und antihormonelle Therapie Zwischenzeitig vorübergehend vernachlässigt, erlangen diese Therapieformen möglicherweise neue Bedeutung, da neue Substanzen erhältlich sind, die sich in der Therapie der weiblichen, hormonabhängigen Tumoren wie zum Beispiel dem Brustkrebs als erfolgreich herausgestellt haben. Derzeit im Gespräch sind zwei Wirkgruppen: Agonisten für Estrogenrezeptoren ER-beta und Gonadoliberin (GnRH) Agonisten. Bei einer dauerhaften Gabe von Gonadoliberin-Agonisten (z.B. Buserelin) kommt es zu einer Reduzierung der Gonadoliberin-Rezeptoren, wodurch die Gonadotropinsynthese und -sekretion stark vermindert wird. Als Effekt sinkt die Bildung von Sexualhormonen in den Geschlechtsdrüsen und versiegt schließlich vollständig. Dieser Effekt wird bei der Behandlung von Krebs genutzt, der sexualhormonabhängig wächst. Über positive Therapieerfolge bei LAM ist in der medizinischen Literatur noch nicht berichtet.

Hemmer der Zell- und Gefäßwachstumsfaktoren (engl. growth factor, z.B. anti-VEGF, anti-EGFR, anti-PDGF und anti-IGF) Vor allem Tumorzellen benötigen zahlreiche Wachstumsfaktoren, um das ungehemmte Zellwachstum und Gefäßwachstum sicher zu stellen. In der letzten Zeit konnten im Bereich der Tumortherapie hier Erfolge erzielt werden, indem man diese Wachstumsfaktoren in ihrer Wirkung mit Medikamenten hemmte. Die Übertragung solcher Therapieformen auf die LAM ist denkbar. Hier ist die LAM-Forschung jedoch erst am Anfang.